Монастырь основан в 1398 году монахом Саввой, учеником преподобного Сергия Радонежского, по просьбе и при поддержке звенигородского князя Юрия Дмитриевича. Вначале была выстроена деревянная церковь во имя Рождества Пресвятой Богородицы. Её расположили на высокой горе Стороже, в виду Москвы-реки — основного транспортного пути на запад из Москвы в то время, у устья речки Розвадни, позже названной Сторожкой. Для уединения Савва ископал пещерку, в которой проводил время в молитве. Поначалу площадь обители была небольшой, но со временем число монахов росло, и территория монастыря значительно увеличилась.
Князь Юрий Дмитриевич с самого основания Саввино-Сторожевского монастыря опекал его, стремясь превратить в свою придворную обитель. Уже в первые годы своего существования в начале XV века (1402 год) монастырь получил от звенигородского князя обширные владения в непосредственной близости от города: села Белгино, Дубацыно и Усть-Розвадня с тянувшими к ним деревнями, а также огромные бортные леса на юге Городского стана (село Усть-Розвадня на другом берегу Розвадни позже стало подмонастырским и стало называться Саввинская Слобода).
В XV—XVII веках Саввино-Сторожевский монастырь играл роль форпоста Московского княжества на западе. Обитель была любимым местом молитвы многих русских царей. Сюда, в частности, приезжали Иван IV Грозный с супругой Анастасией Романовной, а также их сын Фёдор Иоаннович. При царе Алексее Михайловиче монастырь стал загородной царской резиденцией. Здесь были возведены дворец государыни, царские палаты. Тогда же монастырь был обнесён каменными стенами. Храмы обители расписывали иконописцы Оружейной палаты Московского Кремля. Архимандрит Никанор (1654—1658) впоследствии стал архимандритом Соловецкого монастыря, где возглавил Соловецкое восстание в защиту Старой Веры.
К Саввино-Сторожевскому монастырю из Москвы был проложен Звенигородский тракт, который также был известен как Царский путь или Дорога царей богоизбранных, по нему не раз совершали обязательные паломничества в монастырь к мощам Саввы Сторожевского все русские правители: великие князья, цари и императоры. В первой половине XX века эта дорога называлась Звенигородское шоссе, теперь же она более известна как Рублёво-Успенское шоссе.
Во время Отечественной войны 1812 года из Саввино-Сторожевского монастыря выезжал на молебны к московскому ополчению московский викарий епископ Августин (Виноградский). Из монастыря вывозили русские святыни — Владимирскую и Иверскую иконы Божией Матери — для всенародного моления о защите Русской земли. 12 сентября 1812 года у стен монастыря состоялся бой под Звенигородом. Монастырь, занятый после этого французами, не был разграблен: по преданию, преподобный Савва явился к французскому полководцу Евгению Богарне и велел не трогать обитель.
В 1917 году настоятелем монастыря был назначен будущий священномученик Димитрий (Добросердов). В мае 1918 года сюда прибыл с мандатом продкомиссара некто Константин Макаров. Его отряд реквизировал у Саввино-Сторожевского монастыря хлеб, а заодно попытался вскрыть раку с мощами преподобного Саввы Сторожевского, что стало причиной Звенигородского мятежа. Участники мятежа убили Макарова и ещё двух коммунистов, но подошедший вскоре вооружённый отряд из Дедовска подавил восстание… В середине 1919 года монастырь был закрыт. В 1941 году во время эвакуации сломали уникальный 35-тонный Большой Благовестный колокол (изображённый на гербе Звенигорода), звон которого, по свидетельству очевидцев, доходил до Москвы (в начале XXI века на замену этого колокола был установлен другой, столь же массивный). В 1986 году сгорел деревянный шатровый верх одной из монастырских башен.
9 февраля 1995 года между Администрацией Московской области и Московским патриархатом был подписан договор о совместном использовании Звенигородским историко-архитектурным и художественным музеем и возрождавшимся монастырём части зданий обители, а сам монастырь получил статус ставропигиального.
К тому моменту монастырь находился в плачевном состоянии и нуждался в срочной реконструкции. По воспоминаниям архимандрита Саввы (Фатеева), работы по его восстановлению велись медленно. «Службы велись по музейному распорядку. Если повсеместно всенощная начиналась где-то в 5 часов вечера, то у нас — в 2. Потому что в 5 музей уже закрывался. Монахов не было. Был один трудник — даже не трудник, а просто охранник. Ситуация была плачевная, она не устраивала ни церковное начальство, ни самого тогдашнего наместника отца Иеронима».
В августе 1998 года Саввино-Сторожевский монастырь праздновал 600-летний юбилей. Святейший Патриарх Алексий II после литургии в Свято-Даниловом монастыреторжественно перевёз в Звенигород мощи преподобного Саввы — основателя обители. В 2007 году был открыт памятник преподобному Савве. Ныне в обители 50 насельников. Восстановлен иконостас XVII века, отреставрированы фрески.
В монастыре готовят легендарный квас, настаивая на изюме (дающем дополнительное «винное» брожение). При монастыре (в специальном здании за пределами основной территории) планируется открыть Музей церковного вина.
